реферат, рефераты скачать Информационно-образоательный портал
Рефераты, курсовые, дипломы, научные работы,
реферат, рефераты скачать
реферат, рефераты скачать
МЕНЮ|
реферат, рефераты скачать
поиск
Синтез и противомикробная активность гидразонов акридона

Синтез и противомикробная активность гидразонов акридона

Производные 9-аминоакридина являются одним из наиболее изученных классов гетероциклических соединений с точки зрения их биологической активности. К этому классу относятся антисептик риванол, противомалярийный препарат акрихин, противоопухолевые агенты амсакрин и нитракрин. Для бис-акридинилгидразидов показана противовирусная активность. Многие аминоакридины обладают значительным противомикробным потенциалом.

Ранее было обнаружено, что гидразоны акридона являются интеркаляторами ДНК средней силы и эффективно ингибируют матричные функции ДНК в условиях ПЦР, являются эффективными противовирусными и интерферониндуцирующими агентами. В связи с этим, в рамках рабочей гипотезы о потенциальной активности интеркаляторов относительно любых объектов – носителей доступной ДНК, было выдвинуто предположение о наличии у гидразонов акридона противобактериальной активности.

В связи с этим целью работы был ресинтез семи N,N-диалкиламиноацетилгидразонов акридона, отработка метода получения новых, ранее не описанных  акридинилгидразонов N,N-диалкилгамма-аминомасляной кислоты и изучение их противобактериальной активности.

Описаный в литературе способ получения 9-хлоракридина, в ос­но­ве которого лежит циклизация N-фенилантраниловой кислоты под действием 8-крат­ного избытка хлорокиси фосфора при кипячении, имеет ряд серьезных не­дос­тат­ков, таких как образование большого количества смолистых примесей и неути­ли­зи­руемых отходов и сильная экзотермичность реакции, делающая круп­но­масш­таб­ные наработки (более 150 г) 9-хлоракридина опасными. При этом, согласно литера­туре, выходы составляют 65 – 75 %.

Нами был разработан более удобный и безопасный способ по­лу­чения 9-хлоракридина, основными достоинствами которого являются повыше­ние выхода, считая на N-фенилантраниловую кислоту, и уменьшение смоло­обра­зо­вания.

На первой стадии из N-фенилантраниловой кислоты получают акридон с выходом 90 – 95 %. Следует отметить, что, независимо от степени чистоты N-фенил­антра­ни­ло­вой кислоты, акридон получается хроматографически чистым непо­средственно из синтеза и последующая его трансформация в 9-хлоракридин про­ходит без образования побочных продуктов.

9-Хлоракридин получают на второй стадии (дезоксихлорировании), которую проводят твердофазным методом – спеканием тонкорастертой смеси акридона с расчетным количеством пентахлорида фосфора при 110 – 130 oC в течение 2 часов. Полу­чен­ный после охлаждения твердый конгломерат растирают в тонкий порошок в ша­ровой мельнице, который затем с помощью механической мешалки пере­меши­ва­ют с концентрированным раствором аммиака. Последующие фильтрование, про­мыв­ка, высушивание и экстракция сухого остатка хлороформом приводят к 9-хлор­акридину с выходом 65 – 75 %. Сухой остаток после экстракции че­ты­рех­хло­рис­тым углеродом представляет собой чистый акридон (получается с выходом 25 – 32 %), который может быть повторно использован. Таким образом, общий вы­ход 9-хлор­ак­ри­дина в расчете на N-фенилантраниловую кислоту составляет 83 – 89 %.

Синтез 9-метоксиакридина проводится кипячением в смеси 60 %-го водного раствора гидроксида калия и метанола в течение 8 ч. Избы­ток метанола удаляют, реакционную массу разлагают водой, фильтруют с после­дующей промывкой осадка водой, высушивают и перекристаллизовывают сырой продукт из петролейного эфира. В качестве побочного продукта с выхо­да­ми 10 – 15 % образуется акридон, который может быть повторно исполь­зо­ван для получения 9-хлоракридина. Таким образом при незначительном снижении выхо­дов (75 – 80 %) достигается снижение стоимости и повышение безопасности.

Обработка ранее полученных эфиров N,N-диалкилированого глицина действи­ем гидразингидрата в метаноле приводила к гидразидам  с хорошими выходами.

Обработкой g-бутиролактона тионилхлоридом в присутствии хлористого цинка с последующим метанолизом хлорангидрида получали метиловый эфир. Замена галогена по Финкельштейну приводила к иодоэфиру, обработкой которого избытком вторичного амина с последующим гидразинолизом аминоэфира получали гидразид. Замещение атома хлора в хлорэфире на диэтиламиногруппу приводило к смеси продуктов, в которой доминирующим по данным ТСХ был амид.

Чистоту гидразидов контролировали методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254; строение – данными ИК-спектроскопии и масс-спек­трометрии.

В масс-спектрах гидразидов имеются пики мо­ле­кулярных ионов низ­кой интенсивности. Наиболее характерным расщеплением мо­ле­кулярного ио­на яв­ляется разрыв b-связи аминоацильного остатка и связи N–N гид­ра­зина.

В ИК-спектрах гидразидов по сравнению со спектрами эфиров отсутствует полоса при 1730 – 1735 см-1 (карбонильная группа сложного эфира), но появля­ет­ся полоса при 1650 см-1 (карбонильная группа гидразида). В области 3200 – 3450 см-1 (с максимумом при 3350 – 3370 см-1) появляется интенсивная широкая полоса с “плечами”, соответствующая валентным колебаниям связей N–H различной степени и вида ассоциации.

Гидразоны акридона   получа­ли дей­ст­вием 9-метоксиакридина на гидразиды в кипящем метаноле. Следует отметить, что продукты  8 и 9 были получены с умеренными вы­хо­дами в связи с хорошей растворимостью в большинстве орга­ни­чес­ких растворителей и, как следствие, заметными потерями веществ при полу­чении и очистке.

В масс-спектрах гидразонов акридона имеются пики молекулярных ионов низ­кой ин­тенсивности. Наиболее характерным расщеплением молекулярного ио­на яв­ляется раз­рыв b-связи аминоацильного остатка и связи N–N гидразина.

В ИК спектрах акридинилированных продуктов в области 3200 – 3450 см-1 наблюдаются две полосы: узкая интенсивная полоса при 3410 – 3420 см-1 и широкая сложная полоса с несколькими “плечами” при 3150 – 3300 см-1. Эти полосы соответствуют колебаниям внутри- и межмолекулярно ассоциированных N–H связей.  Кроме того, в спектре наблюдаются полосы при 1460 – 1465 см-1, 1540 – 1555 см-1 и 1600 – 1610 см-1, характерные для колебаний ароматических и гетеро­аро­ма­тических систем, а также полоса, соответствующая валентным ко­ле­баниям карбонильной груп­пы 1655 – 1675 см-1).

В спектрах 1H-ЯМР конечных продуктов наблюдаются резо­нанс­ные сигналы протонов “ароматической ” и “алифатической” частей молеку­лы, соот­но­шение интегральных интенсивностей которых соответствует расчет­ному.

Противомикробная активность была изучена сотрудником Киевского института микробиологии и вирусологии им. Д.К. Заболотного к.б.н. Тимошок Н.М.

Основным показателем противобактериальной активности препаратов была бактериостатическое действие относительно Staphylococcus aureus 209p. Известно, что штамм Staphylococcus aureus 209p чувствителен к антибиотикам.  Кроме того, в литературе имеются данные,  согласно которых такое производное акридина как Акридиновый желтый обладает выраженной противомикробной активностью относительно этого штамма.

Из приведенных данных следует, что гидразоны акридона способны ингибировать рост бактерий и проявлять бактериостатическую активность в низких концентрациях, почти в 100 раз меньших, чем препарат сравнения Акридиновый желтый. Наиболее активными бактерицидными препаратами являются соединения с морфолином и пирролидином в качестве третичного амина, а наименее активное соединение – с фрагментом пиперидина.

Таким образом, причинно-следственная связь между структурой гидразонов акридона и их способностью ингибировать размножение микроорганизмов заключается в способности этих соединений интеркалировать в ДНК микро­организмов, следствием чего является ингибирование репликации и транскрипции, без которых размножение микроорганизмов невозможно.

Дополнительным аргументом в пользу этого предположения служит хорошее соответствие между способностью соединений ингибировать вирусную репродукцию и их противомикробным действием. Для двух разных инфекционных агентов такая взаимосвязь возможна, по-видимому, только в том случае, если у обоих агентов имеется одна и та же мишень. Такой мишенью изучаемых веществ для обоих инфекционных агентов является их геном.


ВЫВОДЫ:

В результате проделанной работы:

1. Осуществлен ресинтез семи N,N-диалкиламиноацетилгидразонов акридона и показано, что они являются высокоэффективными противобактериальными препаратами с бактериостатическими концентрациями в диапазоне 3.1 – 12.5 мкг/мл, что почти в 100 раз ниже, чем у препарата сравнения Акридинового желтого (400 мкг/мл). 

2. Отработан метод получения акридинилгидразонов N,N-диалкилгамма-аминомасляной кислоты. Синтезировано два неописанных ранее соединения и доказана их структура набором спектральных методов.

3. Показано, что способность веществ ингибировать вирусную репродукцию кореллирует с их противобактериальным действием.





© 2003-2013
Рефераты бесплатно, рефераты литература, курсовые работы, реферат, доклады, рефераты медицина, рефераты на тему, сочинения, реферат бесплатно, рефераты авиация, курсовые, рефераты биология, большая бибилиотека рефератов, дипломы, научные работы, рефераты право, рефераты, рефераты скачать, рефераты психология, рефераты математика, рефераты кулинария, рефераты логистика, рефераты анатомия, рефераты маркетинг, рефераты релиния, рефераты социология, рефераты менеджемент.